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Biologie du vieillissement

By Victoria Stone,2014-06-01 15:30
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Biologie du vieillissement

    RAPPORT

    au nom de la Commission I (Biologie)

    Biologie du vieillissement

    The Biology of Ageing

    **Jean-Yves LE GALL et Raymond ARDAILLOU

    Rapport adopté le 3février 2009

RÉSUMÉ

    Même s’il est inéluctable, le vieillissement est influençable. L’amélioration des conditions d’hygiène et la diminution de la morbidité ont allongé la durée de vie chez l’Homme; mais la biologie nous

    apprend que la longévité dans les différentes espèces animales n’est pas une donnée fixe, mais

    modulable en fonction des conditions expérimentales. Le vieillissement fait suite à une période de croissance, puis à une période de reproduction. Pour les uns, la mort survient lorsque l’immortalité de la lignée germinale a été assurée ; pour d’autres, elle est le résultat inévitable de l’usure cellulaire.

    Quatre processus moléculaires et cellulaires ont été particulièrement étudiés dans divers modèles expérimentaux, dont le ver C. elegans, la mouche D. melanogaster et la souris : 1- l’inhibition de l’axe

    insuline / IGF-1; 2-la production des espèces réactives de l’oxygène; 3- le raccourcissement des

    télomères; 4- l’autophagie dans les lysosomes. Les maladies génétiques du vieillissement montrent l’importance des lamines qui constituent les filaments intermédiaires du noyau. Une mutation empêchant la maturation complète de la lamine A est la cause de la progeria. Il est difficile de proposer un marqueur biologique du vieillissement. On peut simplement réunir plusieurs paramètres biologiques dont l’augmentation est un facteur de risque de l’athérome et des maladies

    cardiovasculaires. Nos différents organes vieillissent avec des particularités propres : les vaisseaux deviennent rigides; le cœur est envahi par la fibrose; le cerveau subit la dégénérescence

    neurofibrillaire et des plaques séniles apparaissent; la rétine est touchée par la dégénérescence maculaire liée à l’âge; le fonctionnement rénal décline avec la diminution de la filtration glomérulaire;

    les défenses immunitaires s’amenuisent; la reproduction est un cas à part parce que, si la longévité

    s’est accrue, la chronologie du cycle reproductif et l’âge de la ménopause n’ont pas été modifiés ; la

    fréquence des cancers augmente avec l’âge. En raison de l’évolution des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, la thérapeutique doit être adaptée à l’âge. En conclusion,

    des recommandations sont formulées. L’exercice physique et le contrôle de l’apport alimentaire restent les seules mesures préventives validées du vieillissement ; des études récentes contribuent à élucider le mécanisme de leurs effets.

SUMMARY

    Although aging is unavoidable, its course can be influenced by various factors, as illustrated by the increase in life expectancy associated with improvements in hygiene and with the general reduction in morbidity. Longevity has also been altered experimentally in some animal species. Aging follows a period of growth and reproduction. Death may occur when the immortality of the germinal line has been ensured. In other cases it results from gradual cellular deterioration. Four principal molecular and cellular processes have been studied in experimental models (mainly mice, worms and fruit flies): 1) inhibition of the insulin/IGF-1 axis increases life expectancy by allowing a transcription factor (DAF-16 in C. elegans, FoXo in mice) to enter the nucleus, where it stimulates the expression of genes encoding survival-promoting proteins; one such inhibitor is Klotho protein; 2) the detrimental effects of highly toxic reactive oxygen species, mainly produced in the mitochondria, are partly controlled by scavenging molecules and enzymes. Their accumulation leads to DNA, lipid and protein changes,

     * Membre de l’Académie nationale de médecine

    resulting in cell dysfunction; 3) the telomeres situated at the ends of each chromosome get shorter with time because of inadequate telomerase activity, and this appears to be associated with diminished longevity; 4) autophagia within lysosomes destroys altered proteins and thereby maintains cell homeostasis. However, this activity diminishes with time, resulting in the accumulation of toxic metabolites in the cell, dysfunction of the endoplasmic reticulum and mitochondria, and increased apoptosis. Studies of genetically mediated aging disorders have revealed the importance of lamins (intermediate nuclear filaments). For example, a mutation that prevents the protein lamin A from maturing is the cause of progeria, a disease associated with an acceleration of most aging processes and with premature death. There is no single biological marker of aging. In contrast, a combination of Nt-proBNP, troponin I, C-reactive protein and cystatin may be useful, as increased levels are a risk factor for atheroma and cardiovascular diseases, both of which are associated with aging. The different organs age in different ways: vessel walls become rigid due to protein glycation and develop atheroma; the heart is invaded by fibrosis; the brain suffers from neurofibrillar degeneration and senile plaques (responsible for Alzheimer’s disease); the retina undergoes macular degeneration; renal function declines in parallel with the fall in the glomerular filtration rate due to a gradual decrease in the nephron pool; and immune defenses become less effective due to the functional degradation of B and T lymphocytes and thymus involution. Reproduction is a special case: despite the increase in human longevity, the chronology of the reproductive cycle and the age of menopause onset have not changed. The frequency of cancers increases with age, due to the increase in somatic mutations and the decline in immune defenses. Drug therapy must be adapted to age, owing to age-related changes in pharmacology. Physical exercise and dietary measures are currently the only known ways of slowing the aging process.

Introduction

    L’espérance de vie à la naissance et l’espérance de vie à 65 ans ont considérablement èmeaugmenté, la première depuis le début du XX siècle liée à la diminution de la mortalité

    infantile et à l’amélioration des conditions d’hygiène, la seconde, plus récemment, du fait

    d’une diminution générale de la morbidité chez la personne âgée qui lui permet, en outre, de vivre cette période de la vie sans incapacités majeures. On est loin de la description par èmeShakespeare du dernier âge de la vie dans ? Comme il vous plaira ? où il dépeint le 7 et

    dernier âge de l’existence comme ? un état d’oubli profond où l’homme se trouve sans dents, *sans yeux, sans goût, sans rien ?. Cet allongement de la durée de vie maximale ou longévité

    va rapidement, mais inégalement, gagner les pays en voie de développement à forte croissance. Une telle situation engendre de nombreux problèmes. Au plan médical, elle augmentera la fréquence des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies rénales et des maladies dégénératives du système nerveux. Dans ce rapport, nous laisserons de côté la prise en charge du sujet âgé afin de lui permettre de mener le plus longtemps possible une vie sans handicap, cette question ayant déjà été largement abordée par l’Académie de médecine [1] [2] [3]. Notre propos se limitera à la biologie du vieillissement : pourquoi vieillit-on ? Quels sont les processus cellulaires et moléculaires du vieillissement ? Qu’apporte l’étude

    des maladies génétiques du vieillissement à la compréhension de ces processus ? Y a-t-il des marqueurs biologiques du vieillissement et comment évoluent les paramètres biologiques avec l’âge ? Comment vieillissent nos divers organes, quelles sont les maladies de l’âge et comment différencier les symptômes du vieillissement normal des symptômes pathologiques ? Doit-on adapter la thérapeutique à l’âge et comment ? Avant d’aborder ces différents points, il

    convient d’essayer de définir l’âge à partir duquel commence la vieillesse ou sénescence. Malheureusement, aucune réponse indiscutable ne peut être donnée à cette question. Fixer un tel âge ne peut être que relatif à une période historique et à un pays donnés. Afin de

     * ? That ends this strange and eventful history, in second childness and mere oblivion, sans teeth, sans taste, sans everything. ? William Shakespeare (As you like it, II, 7)

     2

    contourner cette difficulté, il a été proposé de retenir comme âgés les sujets situés à l’extrémité de la partie droite de la courbe de Gauss représentant la répartition de la population en fonction de l’âge (10 à 15% de l’ensemble). On peut aussi définir le seuil de la vieillesse comme l’âge au delà duquel une certaine proportion de la population devient

    dépendante. Enfin, on peut fixer arbitrairement ce seuil, par exemple à 75 ans [4].

I- Pourquoi vieillit-on ?

    La vie se déroule en trois phases distinctes : le développement qui est le temps de la croissance, la reproduction qui est le temps de la fertilité et seule intervient dans l’évolution

    biologique, et la sénescence qui est le temps physiologique aboutissant à la mort non accidentelle. Les différentes espèces animales se comportent selon trois schémas. La sénescence rapide se caractérise par une reproduction unique et une involution très rapide après la maturité sexuelle, comme c’est le cas pour le saumon ou la pieuvre. La sénescence

    graduelle s’accompagne d’une diminution progressive du potentiel de fertilité telle qu’elle est observée chez les mammifères, les oiseaux et dans deux modèles très étudiés, le nématode Caenorabditis (C). elegans et la mouche, Drosophila (D). melanogaster. Dans ces espèces, la longévité diminue avec le potentiel reproductif et l’activité métabolique. Elle augmente avec les capacités de réparation de l’ADN et la taille de l’animal au sein d’une classe donnée.

Dans une même espèce, les facteurs génétiques individuels interviennent comme le montre la èmecomparaison entre jumeaux monozygotes et dizygotes, la différence d’âge au décès du 2

    jumeau étant plus grande chez les seconds. La dernière situation est celle de la sénescence négligeable associée à une fertilité croissante après la maturité, et cela presque jusqu’à la mort,

    qui est le propre des tortues, des crustacés et de certains poissons. La longévité augmente en même temps que le potentiel reproductif.

    Les mécanismes de la sénescence ont donné lieu à 2 séries d’hypothèses que l’on peut qualifier, respectivement, de physiologiques et d’évolutionnistes. Selon les conceptions

    physiologiques, la sénescence est schématiquement un processus inévitable d’usure cellulaire,

    conséquence de l’accumulation progressive d’effets délétères, indépendant du mode de

    reproduction. Les processus invoqués sont nombreux dont les plus étudiés sont le stress oxydatif, le raccourcissement des télomères et les mutations du génome somatique conduisant souvent à des tumeurs cancéreuses. Pour les tenants des conceptions évolutionnistes au contraire, la sénescence est une conséquence indirecte de la sélection naturelle, de la fertilité et de la reproduction, de sorte que pour assurer l’immortalité de la lignée germinale, on

    sacrifie le soma devenu inutile lorsque la descendance est assurée. C’est la notion du ? soma

    jetable ?, compromis entre le maintien somatique, un vieillissement tardif lié à une faible fécondité, et le coût reproductif, une forte fécondité s’accompagnant d’un vieillissement

    précoce. Dans le cadre de ces deux théories, se pose la question de la part génétique. Celle-ci est certaine dans quelques modèles, comme la drosophile. En effet, la longévité augmente dans cette espèce au terme de 12 générations après sélection systématique des descendants des femelles les plus âgées. On distingue schématiquement deux catégories de gènes : ceux de longévité à expression précoce et ceux de sénescence à expression tardive. Les premiers assurent la maintenance tissulaire (efficacité des voies métaboliques, réponses aux agressions) et les seconds la maintenance de l’intégrité génomique (réparation de l’ADN). Ces derniers

    comportent des gènes délétères tardifs non adaptatifs comme ceux de la maladie de Huntington, ou de cas rares de maladies d’Alzheimer ou de Parkinson familiales, et des gènes

    pléïotropiques antagonistes, bénéfiques au cours du développement, mais qui, réexprimés chez le sujet âgé, contribuent à la sénescence. C’est le cas des gènes responsables de

    l’ostéogenèse qui, à l’âge adulte, participent à la formation des calcifications valvulaires et artérielles. De plus, certains polymorphismes génétiques d’expression tardive peuvent être

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    délétères ou protecteurs. C’est le cas, par exemple, des modifications cognitives liées à l’âge et à la maladie d’Alzheimer dans lesquelles l’allèle є 2 du gène codant l’apolipoprotéine E est protecteur, contrairement à l’allèle є 4 qui est délétère [5]. Interviennent également des gènes intégrateurs comme ceux des composants de la voie de l’? insulin-like growth factor ?-1

    (IGF-1), détaillés plus loin, dont l’activation diminue la durée de vie. Un problème particulier est celui de la ménopause qui n’est pas propre à l’espèce humaine puisqu’elle s’observe également chez les chimpanzés et les baleines. Ce serait un processus adaptatif permettant, en arrêtant la reproduction, une meilleure prise en charge des enfants. Au total, il existe une base solide d’arguments montrant des interactions entre produits des gènes de la sénescence, de la

    longévité et de la reproduction.

II- Processus moléculaires et cellulaires du vieillissement

    La connaissance de ces processus nous a montré que la durée de vie n’était pas une donnée invariable caractéristique de chaque espèce, mais qu’elle pouvait être modifiée suite à des manipulations d’ordre génétique, nutritionnel ou pharmacologique. Parmi ces processus, nous

    nous limiterons aux plus étudiés, l’axe hormone somatotrope / IGF-1 / insuline, les espèces

    réactives de l’oxygène (ERO), le raccourcissement des télomères et l’activité autophagique

    des lysosomes. Le point crucial serait de comprendre quelles sont les relations entre les maladies associées à la vieillesse (cancer, maladies cardiovasculaires) qui rendent compte de la majeure partie des décès et les processus moléculaires et cellulaires du vieillissement normal. D’où la nécessité des études sur les modèles animaux qui constitueront la base rationnelle des éventuelles interventions chez l’Homme.

    1- Axe hormone de croissance (GH) / IGF-1 / insuline

    1-1 Le modèle de C. elegans [6, 7]

    La compréhension des processus du vieillissement a beaucoup progressé avec l’étude de C. elegans, un petit nématode d’environ 1mm de longueur, transparent et se présentant sous deux formes sexuelles, mâle et hermaphrodite. Son génome a été entièrement séquencé ; il mesure 94 Mb et contient environ 19000 gènes ; par ailleurs toutes les étapes de son développement, aboutissant à un organisme de 959 cellules, ont été répertoriées. La durée de vie de C. elegans est d’environ 17 jours, marquée par des signes de sénescence communs à ceux d’autres espèces : ralentissement et incoordination des mouvements, dégénérescence musculaire, accumulation de lipofuscine, de structures vacuolaires, de protéines oxydées…Le

    processus de vieillissement peut être interrompu par l’entrée dans un stade de dormance, le stade Dauer, susceptible de durer plusieurs mois suite à une modification des conditions de vie : chaleur, manque de nourriture, surpopulation…

    L’axe ? insuline / IGF-1 ? est le déterminant principal de la durée de vie de C.elegans [8]. Les mutations des gènes homologues aussi bien chez la levure (S.cerevisiae) que chez la mouche (D.melanogaster) ou la souris (M.musculus) ont confirmé le rôle et la conservation de cette voie au cours de l’évolution. De nombreux facteurs régulateurs contrôlent cet axe ; la

    connaissance de leurs gènes chez le nématode permet d’incriminer les gènes homologues chez les mammifères.

    L’entrée dans le stade Dauer est sous la dépendance des gènes DAF (DAuer Formation). En

    1993, Cynthia Kenyon [9, 10, 11] découvre que des mutations du gène DAF-2 (homologue

    ancestral du récepteur de l’insuline et de celui de l’IGF-1), entraînant une sous-régulation de

    la protéine correspondante, sont susceptibles de provoquer un doublement de la durée de vie du nématode, via le facteur de transcription DAF-16 (homologue chez le nématode de FoxO ou sous-classe O des facteurs de transcription Forkhead chez les mammifères). La liaison de molécules ? insulin-like ? au récepteur DAF-2 déclenche l’activation d’une cascade de

    protéine-kinases dont PDK1 (? 3 phospho-inositide dependent kinase1 ?) et SGK-1 (? serum

     4

    acid glucocorticoid-inducible kinase ?) qui contrôlent le facteur de transcription DAF-16 (FoxO). En effet, ce dernier est inactivé par phosphorylation, ce qui entraîne sa rétention dans le compartiment cytoplasmique ; en revanche, en cas d’interruption de la voie de signalisation

    par mutation de l’un de ses gènes, DAF-16 subit une translocation dans le noyau où il module

    la transcription de nombreux gènes codant des protéines chaperonnes, des protéines de choc thermique, des superoxydes dismutases, la catalase, des enzymes de réparation de l’ADN. Les mutations des gènes (au moins neuf) codant les protéine kinases de cette voie de signalisation augmentent la longévité du nématode par inactivation du gène DAF-16.

    Quatre autres voies de signalisation convergent également sur DAF-16 : la famille des gènes JNK (? c.Jun N terminal Kinase ?), appartenant à une voie activée par le stress et qui sont des régulateurs positifs (diminuant donc la durée de vie), des signaux provenant des cellules somatiques et germinales des gonades dont le rôle est encore mal compris, un gène homologue des gènes SIRT (sirtuines) des mammifères appelé SIR-2 (? Silent Information

    Regulator 2 ?) dont la suractivation allonge la durée de vie du nématode et enfin la kinase ? target of rapamycin ? (TOR) qui règle l’équilibre entre synthèse et dégradation des

    protéines et dont l’inhibition prolonge la vie.

    .

1.2 Le modèle de la drosophile

    L’hypothèse d’une régulation neuro-endocrine de la longévité, développée chez C.elegans a

    été rapidement confirmée chez la mouche (D. melanogaster). La production de ? drosophila insulin-like peptide-2 ? (DILP-2), une des sept protéines ? insulin-like ?, par des neurones spécialisés est sous contrôle nutritionnel et endocrine : une perturbation de cette voie, diminuant les taux de DILP-2 circulante, augmente la longévité de la drosophile [12].

1.3 Axe GH / IGF-1 / insuline et durée de vie chez les mammifères [13]

     Chez les mammifères le récepteur IGF-1R (? insulin growth factor - 1 receptor ?) est un promoteur de la croissance somatique et, comme dans le cas de son homologue DAF-2 chez C.elegans, son inactivation homozygote est incompatible avec la vie : les souris IGF-1R -/- présentent un retard sévère du développement fœtal et meurent à la naissance par insuffisance

    respiratoire. Par contre les souris IGF-1R +/- sont viables : malgré un retard de croissance, elles ont un métabolisme énergétique, une nutrition, une activité physique et une fertilité normales ; surtout, leur durée de vie est augmentée en moyenne de 26%. Cette observation reproduit donc le phénotype des mutations DAF-2 chez le nématode ; au plan biologique le

    nombre de récepteurs IGF-1R est réduit de moitié, entraînant une diminution d’activité des voies de signalisation en aval; les taux plasmatiques de l’IGF-1 sont augmentés, mais les

    autres paramètres sanguins sont normaux. Il est à noter que l’inactivation hétérozygote du

    gène IGF-1R, ciblée dans le système nerveux central par une technique CRE-LOX, a également pour résultat une augmentation de la durée de vie, vraisemblablement par un mécanisme endocrinien [14].

    La voie de signalisation IGF-1 fait partie de l’axe somatotrope, où l’IGF-1 sécrété par le foie

    et d’autres tissus, relaie un certain nombre d’effets de l’hormone de croissance (GH), elle

    même sécrétée par les cellules somatotropes de l’hypophyse. La sécrétion de l’hormone de croissance est régulée par deux neuropeptides : la somatolibérine (GHRH) qui la stimule et la somatostatine (SRIH) qui l’inhibe, ainsi que par une hormone stimulatrice, la ghréline sécrétée par l’estomac. L’hypophyse sert ainsi de relais entre système nerveux central et

    tissus périphériques, la voie endocrine transmettant des signaux qui régulent croissance, différenciation, reproduction, métabolisme et réponses au stress. La sécrétion de GH est augmentée lors de la puberté ; en effet, les stéroïdes sexuels agissent sur l’hypothalamus et

    augmentent l’amplitude des pics de sécrétion de GH. La production d’IGF-1 dépend

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également de l’état nutritionnel et les concentrations d’IGF-1 sérique s’effondrent lors de

    restrictions caloriques ou protidiques. La diminution de l’activité de cette voie chez les

    animaux ? knock-out ? hétérozygotes augmente la longévité des mammifères [15]. C’est le

    cas par exemple des souris Ames et Snell, présentant des mutations sur des gènes impliqués dans la différenciation hypophysaire (Pit-1 et Prop-1, respectivement) ; ces souris sont naines,

    hypothermiques et stériles, mais ont une longévité accrue de 24%.

    Chez l’homme [16, 17], les données concernant les relations entre axe somatotrope et durée de vie sont fragmentaires et d’interprétation difficile. Comme dans l’espèce canine, où la diversité phénotypique est plus grande, une relation inverse entre taille et longévité, a été documentée chez des américains joueurs professionnels de basket-ball, ainsi que dans une cohorte d’espagnols de sexe masculin. Des taux faibles d’insulinémie plasmatique sont associés à une mortalité retardée et d’ailleurs fréquemment retrouvés dans la population des centenaires. Certains polymorphismes des gènes IGF-1R et PI3K sont surreprésentés dans les

    populations âgées (plus de 85 ans) ; c’est le cas en particulier du variant Ala-37-Thr situé dans

    le domaine de liaison de l’IGF-1R à son ligand.

1.4 Importance de l’apport calorique [18]

    La nutrition peut jouer un rôle important dans la longévité : un animal ne pouvant ingérer que 60 à 70% de son régime ad libitum est en situation dite de restriction calorique, mais son

    espérance de vie augmente de 20 à 40%. Chez C. elegans [6, 7, 8], trois gènes (SMK-1, PHA-

    1, SNK-1) interviennent dans ce phénomène dont les mutants négatifs ne bénéficient pas d’un allongement de la longévité malgré la restriction calorique. SMK-1 est un gène de la voie

    de l’insuline/IGF-1, dont la protéine d’expression est un cofacteur de DAF-16. Il interagit

    également avec le facteur de transcription PHA-4 (homologue de FoxA-1 de la famille FORKHEAD), spécifique de la restriction calorique, surtout exprimé dans le tube digestif, les gonades, le système nerveux et influençant la longévité vraisemblablement par un mécanisme endocrine. Enfin SNK-1 est également exprimé dans les cellules neurosensorielles dont celles du goût, ce qui rejoint des observations plus anciennes montrant que des mutants dépourvus de ce sens bénéficiaient d’une augmentation de la longévité.

    Chez les mammifères, comme chez C.elegans, l’une des méthodes les plus efficaces pour augmenter la longévité est la restriction calorique [13]. Celle-ci entraîne une diminution de la sécrétion d’IGF-1 et d’insuline, et une augmentation de la sensibilité à l’insuline. Ces deux

    hormones issues d’une duplication génétique chez les vertébrés, exercent leurs effets biologiques en se liant à leurs récepteurs spécifiques (IR et IGF-1R), récepteurs à activité tyrosine kinase, à structure hétérodimérique, exprimés dans la membrane de la plupart des cellules. L’inactivation du récepteur de l’insuline, ciblée au tissu adipeux, augmente la durée de vie des souris d’environ 18% ; ces souris présentent une diminution de leur masse adipeuse de 30 à 50% et une baisse de leur insulinémie à jeun de 70%. En outre elles conservent avec l’âge une bonne tolérance au glucose, et ceci contrairement aux animaux de référence.

1.5 Le gène Klotho [19]

    Le gène Klotho (KL), du nom de la déesse grecque qui file la trame de vie, code pour une protéine transmembranaire exprimée essentiellement dans les reins, les plexus choroïdes du cerveau et l’hypophyse ; elle est libérée dans la circulation sanguine par clivage protéolytique ou sécrétée directement après traduction faisant intervenir un mécanisme d’épissage alternatif.

    Chez la souris, l’inactivation du gène KL a pour conséquence un vieillissement accéléré

    conduisant à une réduction importante de la durée de vie (2 mois en moyenne au lieu de 24). A l’inverse, la surexpression de Kl augmente la longévité des souris. Chez l’homme des

    mutations du gène Kl sont également connues. Elles sont associées à l’apparition précoce de

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maladies liées à la sénescence (athérosclérose, accidents cardio-vasculaires, ostéoporose….)

    et à une réduction de la durée de vie. A l’échelon cellulaire, la liaison de la protéine Kl à son récepteur inhibe l’auto-phosphorylation des récepteurs IR et IGF-1R ; de ce fait, elle inhibe également les voies de signalisation en aval et provoque la translocation de FoxO dans le noyau et, ainsi, l’induction de nombreux gènes (codant en particulier pour des enzymes anti-

    oxydantes comme la manganèse superoxyde-dismutase). Au total, la protéine Kl ralentit donc la sénescence en inhibant la voie de signalisation IGF/insuline.

2. Les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et le fonctionnement mitochondrial

    L’hypothèse radicalaire du vieillissement, proposée en 1956 par Harman, fait jouer un rôle privilégié aux agressions oxydantes provoquées par les radicaux libres provenant du métabolisme de l’oxygène. La molécule d’oxygène O, du fait de sa configuration orbitale, est 2

    susceptible de capter un électron en présence de radiations, de métaux, d’enzymes (NADPH oxydases, complexes I et II de la chaîne respiratoire, cytochrome P450..), de xénobiotiques ou -suite à divers stress, pour donner le radical superoxyde O . Ce radical est ensuite transformé 2

    en peroxyde d’hydrogène (HO) par les superoxydes-dismutases (SOD) ou en peroxynitrite 22

    (NO2O-) par condensation avec le monoxyde d’azote (NO) généré à partir de l’arginine par la NO synthase. Le peroxyde d’hydrogène est décomposé par les catalases, les peroxydases et 2+les peroxyrédoxines ; mais, en présence de fer ferreux (Fe ), il est transformé en radical

    hydroxyle ? OH par la réaction de Fenton ; ce radical extrêmement réactif est dans un second temps susceptible d’oxyder les molécules voisines. Plusieurs composés, notamment les vitamines E et C, peuvent interagir avec ces radicaux libres et éviter leur accumulation. Les mitochondries, le réticulum endoplasmique et les peroxysomes sont les sites principaux de production des ERO [20].

    Les ERO ont une toxicité potentielle importante : oxydation de l’ADN, avec notamment

    formation de 8 oxoguanine (préalable à une mutation guanine ? adénine), l’ADN mitochondrial étant particulièrement exposé en raison de sa proximité physique avec la chaîne de transfert d’électrons et de l’absence de chromatine ; oxydation des chaînes polypeptidiques

    sur les résidus cystéine, méthionine et tyrosine ; carbonylation et glycation des protéines avec formation d’AGE (? advanced glycation end products ?) ; hydroperoxydation des acides gras insaturés, des lipides et des lipoprotéines. Les ERO se trouvent ainsi potentiellement impliqués dans diverses maladies (cancers, athérosclérose, diabète, maladies neuro-dégénératives…) associées à la sénescence [21].

     La défense cellulaire contre les effets toxiques des ERO est organisée schématiquement en plusieurs échelons. Lorsqu’ ils commencent à s’accumuler dans la cellule, les ERO peuvent

    être directement neutralisés par les molécules anti-oxydantes présentes (glutathion, vitamines E et C, acide lipoïque, biliverdine…) ou par l’activité d’enzymes (catalase, SOD, glutathion peroxydase…). Dans un deuxième temps, si nécessaire, la réponse cellulaire met en œuvre l’induction de gènes codant pour des enzymes et des protéines anti-oxydantes (catalase, SOD,

    hème oxygénase, métallothionéines…), des protéines chaperonnes et des enzymes impliquées dans la réparation de l’ADN ou des protéines, et aussi une répression des systèmes

    susceptibles de générer des ERO (chaîne respiratoire, mono-oxygénases, NADPH-oxydase, cytochrome P450…). En dernier recours l’évolution cellulaire est susceptible de se faire vers l’apoptose.

    La théorie radicalaire de Harman explique les altérations physiopathologiques de la sénescence par l’accumulation progressive des ERO et leurs conséquences sur les

    macromolécules [22]. De nombreux arguments peuvent être avancés en faveur de cette théorie : accumulation avec l’âge des marqueurs biologiques du stress oxydant (8 oxoguanine,

    dialdéhyde malonique, isoprostanes, protéines carbonylées…) ; affaiblissement des

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mécanismes de réparation des protéines et de l’ADN ; modification du transcriptome avec

    répression des gènes de la chaîne respiratoire et induction des enzymes anti-oxydantes ; augmentation de la durée de vie des drosophiles par surexpression de la catalase et des superoxyde-dismutases. Néanmoins, pour chacun de ces arguments, des explications différentes peuvent être avancées : alors que dans de nombreuses espèces (C.elegans, M.musculus..) la restriction calorique, source de diminution du stress oxydant, est un facteur de longévité accrue, dans d’autres espèces, en particulier chez les oiseaux, une activité métabolique forte ne s’accompagne nullement d’une diminution de cette longévité. Enfin, une étude récente vient de montrer que, en dépit de leur énorme succès commercial et médiatique, les traitements anti-oxydants étaient en réalité inefficaces sur le vieillissement, ce qui bien entendu fragilise la justesse de cette théorie.

    Le principal site de production des ERO étant la mitochondrie par son métabolisme aérobie, cet organite subcellulaire a fait l’objet de nombreuses études montrant que son activité diminuait avec l’âge, parallèlement à une augmentation des dommages de l’ADN

    mitochondrial (ADNmt) : réarrangements, mutations et délétions [23]. Ces observations sont à l’origine de la théorie mitochondriale du vieillissement, variante de la théorie radicalaire, où les ERO provoquent des lésions de l’ADNmt entraînant anomalies et dysfonctionnement de la chaîne respiratoire, responsables, à leur tour, d’une surproduction de ERO. En fait, les ERO ne sont pas de simples sous-produits du métabolisme énergétique ; ils sont également des régulateurs métaboliques, en particulier des régulateurs des protéines découplantes mitochondriales (? uncoupling proteins ? ou UCP), qui réduisent le gradient de protons de part et d’autre de la membrane mitochondriale interne et, de ce fait, leur propre production.

     Les anomalies de l’ADNmt au cours de la sénescence ont été étudiées et répertoriées. Les souris dites ? Mutator ? possèdent un gène ADN polymérase mitochondriale muté ; elles

    présentent une diminution importante de leur capacité de correction des mutations lors de la biosynthèse de l’ADNmt. Les souris homozygotes ont un taux de mutations 2500 fois plus élevé que les souris sauvages et développent un phénotype de sénescence prématurée (ostéoporose, alopécie, anémie, perte de graisse sous-cutanée, hypertrophie cardiaque…),

    associé à une réduction de la longévité ; chez ces animaux cependant, il n’y a ni augmentation

    des ERO, ni augmentation de la concentration de protéines ? oxydées ?. Les souris hétérozygotes, bien qu’affectées par un taux de mutations 500 fois supérieur à la normale, ne présentent aucun signe de vieillissement prématuré. Le seuil d’induction d’un phénotype de sénescence précoce, par mutation ou manipulation de l’ADNmt, reste donc considérablement élevé, hors des limites des conditions naturelles. Chez l’Homme, une fréquence de mutations de 50 à 75% paraît nécessaire pour qu’une anomalie héréditaire de l’ADNmt donne lieu à une affection génétique.

    Chez C.elegans le fonctionnement mitochondrial contrôle la durée de vie, et ceci par au moins trois mécanismes : le gène isp-1 qui code pour une protéine intervenant dans le transfert

    d’électrons et dont la mutation s’accompagne d’une diminution de la production de ERO et

    d’un allongement de la vie ; le gène clk-1 codant pour une enzyme nécessaire à la synthèse

    d’ubiquinone dont la mutation s’accompagne également d’une augmentation de la durée de

    vie ; les différentes sous-unités de la chaîne respiratoire dont l’inactivation au stade larvaire est également associée à une diminution de la production des ERO et à un accroissement de la durée de vie. Ces mécanismes mitochondriaux n’ont pas été validés chez les mammifères.

    En fin de compte, la théorie radicalaire explique certains des aspects du vieillissement, mais elle est loin de rendre compte de la totalité du processus.

3- La longueur des télomères

    En culture de cellules et indépendamment de toute autre cause, le raccourcissement des télomères (10-15 kb dans une cellule native, 3-5 kb après 50-60 passages) lié aux

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    particularités des mécanismes de réplication, est le facteur déterminant de la sénescence réplicative : son passage au dessous d’une taille critique déclenche des signaux d’arrêt des divisions cellulaires et d’activation des voies de sénescence [24]. Chez les vertébrés, les

    extrémités des chromosomes sont constituées par des répétitions non codantes de la séquence TTAGGG, associées à un complexe protéique. Le brin portant cette séquence, appelé brin G, est un peu plus long que son brin complémentaire et il en résulte donc une extrémité 3’

    protrusive. Cette extrémité joue un rôle crucial dans la protection des extrémités des chromosomes [25]. L’ADN télomérique et ses répétitions sont synthétisées par la télomérase, une transcriptase reverse spécialisée [26]. La télomérase synthétise jusqu'à 65-70 répétitions du motif TTAGGG.

    La théorie d’Olovnikov reliant longueur des télomères et sénescence réplicative s’est révélée exacte dans le cas de la majorité des cellules somatiques humaines, en raison de l’absence ou de la très faible activité de la télomérase ; la perte d’ADN télomérique est estimée à 15-50

    nucléotides par an in vivo [27]. Une activité télomérase n’est détectable que dans les cellules

    somatiques à fort potentiel prolifératif (système hématopoïetique, système immunitaire, epithéliums cutané et intestinal) ; mais cette activité est néanmoins insuffisante à long terme pour préserver la taille des télomères. Par contre une activité télomérase importante, prévenant la sénescence réplicative, est présente dans les cellules germinales, les cellules embryonnaires, les cellules souches et surtout 80 à 90% des cellules malignes. On doit remarquer que, à âge égal, les télomères des femmes sont plus longs que ceux des hommes, ce qui pourrait, en partie expliquer la longévité plus grande dans le sexe féminin. Des facteurs acquis comme le stress oxydant accompagnant l’inflammation peuvent accélérer le raccourcissement des télomères. On a, aussi, constaté, que la longueur des télomères était plus courte chez les sujets atteints de maladies vasculaires que ne le laissait prévoir l’âge

    chronologique.

    La question s’est posée de savoir, sur l’exemple de Dolly, la première brebis clonée, si les

    animaux clonés n’avaient pas des télomères plus courts expliquant un vieillissement et une

    mortalité précoce. En fait, il semble que, dans le cas de Dolly, la cause en soit l’âge déjà avancé des cellules donneuses de noyaux parce que le phénomène ne s’est pas répété ultérieurement. En outre, les agneaux mis au monde par Dolly avaient des télomères de longueur normale. Le vieillissement accéléré de Dolly s’explique, ainsi, par le fait qu’à sa naissance, Dolly avait déjà l’âge biologique de sa mère, et non celui d’un animal né d’une fécondation naturelle. Enfin, il convient d’ajouter que chez C. elegans la longueur des

    télomères ne joue aucun rôle sur le potentiel de vie : les nématodes ayant des télomères courts vivent aussi longtemps que ceux ayant des télomères longs. En outre, les mutations des gènes de la voie insuline / IGF-1 n’ont aucune influence sur la longueur des télomères du nématode.

4- L’activité autophagique des lysosomes

     L’autophagie est un processus par lequel les lysosomes dégradent des protéines cytosoliques contribuant ainsi à l’élimination des protéines altérées, indispensable au maintien de

    l’homéostasie cellulaire. Ces protéines sont reconnues par un chaperon, par exemple la

    protéine de choc thermique de 70 kDa (hsc 70). Le complexe formé se lie à un récepteur situé sur la membrane des lysosomes, la protéine 2A membranaire liée aux lysosomes (LAMP-2A). La protéine liée au chaperon traverse ainsi la membrane et est dégradée dans les lysosomes. Ce processus décroît avec l’âge, ce qui contribue à l’accumulation de déchets conduisant au déficit fonctionnel tissulaire caractéristique des tissus du sujet âgé et s’accompagnant de

    modifications histologiques telles que la présence de gouttelettes lipidiques, l’accumulation

    de lipofuscine, l’altération du réticulum endoplasmique et des mitochondries, l’absence de vacuoles autophagiques. Le nombre de cellules en cours d’apoptose reconnues par l’activation

    de la caspase-3 est en augmentation. Zhang et coll. [28] ont conclu récemment que la

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diminution de la concentration de LAMP-2A constituait le mécanisme à l’origine du déclin de

    l’autophagie en montrant que la préservation d’une concentration normale maintenait une

    activité autophagique normale et retardait l’apparition des symptômes du vieillissement.

III- Les maladies génétiques conduisant à un vieillissement précoce

    Les syndromes progéroïdes (SP) sont des maladies génétiques extrêmement rares, qui miment un certain nombre de signes cliniques du vieillissement. Elles sont dites segmentaires car aucune d’entre-elles ne reproduit la totalité du phénotype de la sénescence ? normale ?.Il existe bien entendu un intérêt particulier à étudier ces affections, car certains des mécanismes impliqués dans leur physiopathologie sont également susceptibles d’intervenir dans le vieillissement physiologique. Ces maladies à transmission mendélienne peuvent schématiquement être classées en deux grands groupes ; le premier est celui des laminopathies dues à des mutations du gène de la lamine A ( LMNA ) ou des gènes codant pour des protéines

    impliquées dans sa maturation, et dont la forme la plus connue est la progeria de Hutchinson-

    Gilford (HGPS) ; le second regroupe les affections par anomalies des gènes de réparation de l’ADN dont les principaux représentants sont les syndromes de Werner, de Cockayne et de

    Rothmund- Thomson [29].

    Les laminopathies, au nombre de 10, sont très hétérogènes cliniquement. Elles peuvent toucher un tissu de manière isolée (ex : les muscles striés dans la dystrophie musculaire d’Emery-Dreyfus), plusieurs tissus de manière combinée (ex : tissus osseux, adipeux et cutané dans la dystrophie acro-mandibulaire de type A) ou s’étendre à tout l’organisme dans une pathologie systémique comme la HGPS. Il s’agit d’une maladie rarissime (1 pour 4 à 8

    millions de naissances), à transmission autosomique dominante, sévère (âge moyen de décès : 13,5 ans), caractérisée par l’apparition très précoce d’un ensemble de symptômes normalement liés à la sénescence. Le phénotype associe ainsi un retard de croissance sévère, une dysmorphie faciale ( oreilles fines avec implantation basse, micrognathie, nez fin en bec d’oiseau ), diverses anomalies squelettiques (dont les plus caractéristiques sont l’ostéolyse des clavicules, l’acro-ostéolyse des phalanges distales, le retard de fermeture des fontanelles, l’ostéoporose, la rigidité croissante des articulations, la gracilité des diaphyses et des côtes),

    une dystrophie/atrophie musculaire généralisée accompagnée de fortes douleurs, des anomalies cardiovasculaires précoces et sévères (athérosclérose, hypertension artérielle diastolique, cardiomégalie), la mort étant due, la plupart du temps, à un infarctus du myocarde, des atteintes cutanées (peau fine, atrophique et parcheminée ; absence de panicule adipeux, lésions focales sclérodermiformes avec zones hyperpigmentées, alopécie, absence de sourcils, veines superficielles proéminentes, lipodystrophie). Cependant, comme dans le cas de tous les syndromes progéroïdes connus, tous les processus du vieillissement ne sont pas accélérés : l’incidence des cancers n’est pas augmentée, la cataracte et la surdité ne sont pas observées,

    enfin les fonctions cognitives de ces enfants sont normales. Quelques patients atteints de syndrome de Werner présentent également des mutations du gène LMNA. Dans la grande

    majorité des cas, cette affection dont l’expression clinique est assez voisine de celle du

    syndrome de Hutchinson-Gilford, mais avec une évolution retardée, est due à des mutations du gène WRN qui code pour une hélicase de la famille RecQ.

    Les lamines appartiennent à la superfamille des filaments intermédiaires (FI) et en constituent le type V, c’est à dire les filaments intermédiaires nucléaires. Elles forment un réseau filamenteux au niveau de la lamina nucléaire et sont considérées comme les principaux acteurs de la structure et du maintien de l’intégrité du noyau. Elles ont des interactions avec

    les protéines du feuillet interne de l’enveloppe et les protéines de la matrice nucléaire. Elles sont impliquées dans de nombreux mécanismes comme la régulation génique, l’organisation chromatinienne, la réplication de l’ADN, l’épissage…Il existe deux types de lamine : les

    lamines de type B sont exprimées à tous les stades du développement et sont indispensables à

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